La campaña para un jugador de Metal Gear Solid: Portable Ops retoma al personaje de Naked Snake, y cuenta cómo formó FOXHOUND en un intento por detener a la traicionera unidad FOX, responsable de empezar una sangrienta revuelta en Suramérica. Ambientado en 1970, el juego será el eslabón perdido que una a la saga incluyendo el regreso de personajes como Para-Medic, Major Zero y Sigint, y también narrando la tremenda pérdida que sufrirá Naked Snake y que cambiará su orientación moral para siempre.
 
Metal Gear Solid: Portable Ops es la traslación del tradicional sistema de infiltración a PSP, pero añadiendo más profundidad y variedad en esta nueva aventura. Utilizando una intuitiva cámara en tercera persona optimizada para el juego portátil, los jugadores serán capaces de observar con mayor detalle sus alrededores, identificando amenazas o buscando los mejores sitios para pasar desapercibido. La historia de Metal Gear Solid: Portable Ops se contará a través de escenas cinemáticas con voces, modelos tridimensionales y diseños originales del aclamado dibujante Ashley Wood.

Mientras los jugadores progresan a través de la campaña para un jugador, pueden reclutar camaradas para crear su propia unidad de combate Además de los enemigos y soldados habituales, los soldados pueden crear sus propios NPCs (personajes no jugables) delimitando su rango de acciones y organizando una fuerza única acorde a su estilo de juego. Aprovechando las posibilidades inalámbricas de PSP, también se podrá reclutar a voluntarios a través de los puntos de acceso inalámbricos.

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Los modos multijugador de Metal Gear Solid: Portable Ops permiten a los participantes manejar a su escuadrón personalizado a través de nuevos niveles, incluyendo una regla de “bandera blanca” que permite a los contendientes luchar hasta la muerte o rendición de uno de los bandos.